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药物杂质在药物研发中的重要性

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1、为什么要研究药物的相关杂质?

  药物杂质的研究是药物研究的重要内容,药物中的杂质大多具有潜在的生物活性,有的甚至与药物相互作用从而影响药物的有效性和安全性,严重的可能产生特殊的毒性作用。对于化学药物,杂质是药品的关键质量属性,可能会对药品的安全性和有效性造成潜在影响,杂质研究是质量研究中的主要内容,也是原料药工艺研究的重要组成部分,贯穿于药品研发、申报及生产全过程。

 

  整体来讲杂质研究的目的就是通过对所用物料及终产品(原料药和制剂)中杂质的研究,以及对生产过程中杂质的引入、转化和清除过程的研究,了解药品质量风险的过程,为优化、确认处方、工艺、包装盒贮存条件提供支持性信息,并据此建立药品质量全过程管理计划及杂质控制策略。

 

2、药物的相关杂质如何分类?

药品中的杂质分类通常有四种方法:

  • 按理化性质分类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂
  • 按来源分类:工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
  • 按毒性分类:毒性杂质和普通杂质等。
  • 按化学结构分类:其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

杂质根据不同的研究目的和控制目标等,有多种分类方式,杂质分类方式适用不同的场景,不同的分类方式之间的杂质不具备严格的对应关系。

 

3、几类重要杂质举例?

有机杂质:

  化学药物中的有机杂质种类较多,异构体杂质、残留溶剂和潜在遗传毒性杂质均属于广义的有机杂质,不过因为其研究各有指导原则进行参照,狭义的有机杂质可以认为是药品标准中的有关物质(Related Substances)。有关物质的研究起始点是潜在杂质的识别,根据原料药合成工艺路线(含起始物料部分)以及试剂、溶剂信息,评估工艺过程中可能出现的潜在杂质,以及相关杂质在工艺过程中的潜在转化、消除路径,制定初步的杂质研究方案,结合工艺开发过程中的相关样品,如购入的多批次起始物料,按照拟定路线完成的多批次中间体和产品,对实际存在的杂质进行定性和定量研究,并对特定杂质制定控制限度。

 

残留溶剂:

  有机溶剂在化学药物的工艺过程中可以作为反应介质,选择合适的溶剂可以提高反应收率或决定药物的性质,如原料药的晶型、纯度和溶解度等。药品中溶剂的残留量水平应不高于安全性数据可支持的水平,一般参照ICH Q3C限度进行控制,需要注意的是残留溶剂的研究应包含起始物料工艺过程中所用的溶剂,且需要关注所用溶剂中可能引入的潜在溶剂。

                                                《中国药典》2020版关于残留溶剂的测定法给出了明确的指导

 

元素杂质:

  药品中的元素杂质有多种来源,但是元素杂质不能为药物的有效性提供任何帮助(不包括为了治疗作用而特意添加到药品中的元素),元素杂质在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。ICH Q3D根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性,将元素杂质分为3类,根据所研究产品的给药途径以及工艺过程中有意添加情况,确定需要研究的元素杂质,并参照ICH Q3D确定控制限度。

 

基因毒性杂质:

  基因毒性杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用,从而改变DNA 结构与构象或引起DNA 的损伤,进而影响DNA的功能或改变其遗传特性,最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。

 

  新药合成、原料纯化、储存运输(与包装物接触)等过程都可能产生基因毒性杂质,因此近年来各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件,旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

 

EMEA(欧洲药品管理局)

  2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》,并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法

 

ICH

  2006年,ICH也公布了相应的要求具体内容参见CHQ3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version (25 10.06) 新药原料药中的杂质,Q3A(R2),步骤4(06年10月25日)版。2013年,ICH发布第二阶段征求意见稿,对阶段化TTC及API中GTIs的控制方法进行了定义,同时,也提出了对工艺中涉及的基因毒性杂质进行风险评估的4种控制策略,指出需要对原料药工艺中涉及的基因毒性杂质进行科学的风险评估。

 

FDA

  2008年12月正式签发了类似指南: Guidance for Industry--Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products Recommended Approaches。

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Time of issue:2023-09-01 15:38:21